人教版高中《生物·必修1·分子与细胞》第6章第3节简单地介绍了细胞衰老的机制。在此基础上,笔者结合文献资料对自由基学说和端粒学说进行补充,以期帮助广大教师和学生更好地理解这部分内容。
细胞衰老(cell ageing,cell senescence),细胞的生命过程中其生理状态及化学反应发生的复杂变化,包括细胞的形态、结构和生理功能等发生的变化,具体表现为酶的活性降低、新陈代谢速率减慢、通透性发生变化等。除了大部分肿瘤细胞和胚胎干细胞,大多数正常细胞均表现出细胞衰老现象。针对细胞衰老,科学家提出了许多假说,目前被大家普遍接受的是自由基学说和端粒学说。

1 自由基学说

任何新事物从发现到被定义都要经历一段时期,自由基也不例外。1900年冈伯格便首次发现了自由基,然而直到1980年,科学家才对自由基下了较为规范的定义:异常活泼的带点分子或基团称为自由基,也称游离基。自由基含有未配对的电子,而电子都是倾向配对的,所以自由基表现出高度的反应活性。

自由基学说和端粒学说

体内自由基产生的原因既有内源性,也有外源性,如机体非正常代谢产物、有毒有害化学品接触、酗酒、吸烟、长时间的日晒、长期生活在富氧或缺氧环境、不健康的饮食习惯、疾病、过量运动、环境污染和心理因素等。

自由基具有高度的反应活性和极强的氧化反应能力,产生后会攻击破坏细胞内各种正常的生物分子。例如,自由基产生后会攻击生物膜中的不饱和脂肪酸,引起过氧化反应,产生过氧化脂质,使膜结构遭到破坏,导致细胞器功能障碍。过氧化脂质和蛋白质形成脂褐素,并在皮肤沉积,形成老年斑。自由基还会攻击DNA,使其内部的化学键发生断裂,甚至还会使DNA链内或者链间发生交联。

2 端粒学说

自由基学说和端粒学说

早在1970年,研究者就提出了所谓DNA末端复制的问题。由于DNA聚合酶不能从头合成子链,复制母链3’端时,子链5’端与之配对的RNA引物被切除后会产生末端缺失,使得子链的5’端随着复制次数的增加而逐渐缩短。1972年,俄国的理论生物学家AlexeyOlovnikov在地铁站中获得灵感,提出随着复制不断缩短的DNA末端可能是正常细胞有限分裂的原因。1978年,Elizabeth Blackburn发现四膜虫的端粒由TTGGGG重复序列构成,而哺乳动物细胞的端粒序列是类似的TTAGGG,从而使得端粒的长度得以测算。1986年,研究证实,不同组织细胞端粒长度不同,而体外培养细胞的端粒长度随着世代增加确实在不断缩短。1998年,研究者获得了端粒的缩短能够导致细胞衰老的直接证据:在人的生殖细胞以及能够无限分裂的癌细胞中存在一种酶,端粒酶(telomerase),它能够以自身含有的RNA为模板,反转录出母链末端的端粒DNA,从而避免了子链端粒序列的缩短,而在正常的体细胞中,端粒酶处于失活状态。端粒的缩短又是如何引发细胞的衰老呢?1989年,研究发现病毒感染介导的抑癌蛋白p53和pRb失活会导致人成纤维细胞的永生化。pRb是已知在细胞周期调控中发挥重要作用的调节因子,能够与转录因子E2F家族成员结合并阻抑其活性。E2F负责有丝分裂的细胞从G,到S期转换,当E2F的活性被pRb阻抑时,细胞将无法进入s期而停滞在G,期。随着细胞周期重要调控因子——cyclin依赖性激酶(cyclindependent kinase,CDK)的活化,pRbCDK磷酸化,磷酸化的pRb不再与E2F结合,E2F被释放并活化靶基因的转录,使得细胞可以正常进入s期。

自由基学说和端粒学说

如果CDK的活化被抑制,或pRb自身发生突变,导致pRb不能被磷酸化,则G,期无法到达S期,从而阻断细胞周期的正常进行,引发复制型细胞衰老。CDKs的活化受到细胞内多种信号的调控,如CDK抑制因F(CDKI)p16和p21,p16制CDK4和CDK6的活性,p21抑制CDK2.CDK4和CDK6的活性。

p21是转录因子p53的下游产物。p53是著名的肿瘤抑制因子,通过诱导细胞凋亡,避免细胞由于DNA损伤而发生癌变,DNA损伤会诱导p53的表达。端粒缩短(可看作DNA的一种损伤)会使细胞中的p53含量显著增加。因此p53通过识别被“截”短的端粒,诱导p21的表达,从而抑制CDK的活化,使得pRb不能被磷酸化,pRb与E2F结合使其失活,最终引发细胞衰老。

作者单位:西北师范大学教育学院

发于《中学生物教学》2016年第1期